国产破局！全球7款CAR-T药物获批上市！

2022-03-30 15:30:46 来源：第一财经小 中

今年2月底，中国药企传奇生物(LEGN.NS)自主研发的西达基奥仑赛获得美国FDA批准上市，这是首款走出国门的中国原创CAR-T细胞治疗药物。

时至今，全球共有7款CAR-T药物获批上市。作为一种新兴的肿瘤治疗方法，CAR-T的出现，被视为是癌症治疗领域的重大突破之一，给复发或难治的血液肿瘤患者带来了长期生存的希望。

目前还无法回避的问题是，由于属于个性化治疗药品，每款CAR-T的价格均在百万元以上。部分药企将通用型CAR-T产品作为未来重点研发方向，这会令价格走向平民化吗?

国产破局

“科学家利用可以跟肿瘤结合的一段基因序列，通过病毒感染的方式释放到T细胞当中去，使它成为可以杀伤肿瘤的T细胞。”上海瑞金医院血液科副主任医师许彭鹏此前对第一财经等媒体介绍CAR-T疗法时表示：“之后在实验室当中将这段经过修饰的T细胞进一步扩增，让它达到一定的数量，在体外扩增完后就回输到患者身体里去。”

癌症的常规治疗包括化疗和靶向治疗，前者对于肿瘤细胞和正常细胞存在相同的杀伤力，易引起多种副作用;后者可精准攻击并杀灭癌细胞，但也不可避免存在耐药性。

T细胞是体内抗癌的主力，T细胞治疗一直被认为是治愈癌症最具有前景的方向之一。作为一种细胞治疗技术，CAR-T的工作原理是对T细胞进行基因改造，配备有嵌合抗原受体(CAR)，可以使T细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。

从2017年到现在，目前全球获批的7款CAR-T药物中，最新在美国上市的是中国制药企业传奇生物的西达基奥仑赛。

今年2月底，传奇生物CAR-T药物西达基奥仑赛正式在美国获批上市，给复发难治的多发性骨髓瘤患者带来了希望。多发性骨髓瘤被认为是不可治愈的血液肿瘤，是由于骨髓中的浆细胞过度增殖而导致的恶性疾病。

据美国癌症协会估计，2022年美国将有超过3.4万人被诊断为多发性骨髓瘤，超过1.2万人因此死亡。使用标准疗法(包括蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体)治疗后复发的患者会面临预后不佳，治疗手段受限的问题。

“对于大多数多发性骨髓瘤患者来说，治疗过程是一个不断缓解和复发的循环，只有较少的患者经末线治疗后获得了深度缓解。”西奈山医学院血液肿瘤学教授、CARTITUTE-1主要研究者Sundar Jagannath博士表示，CARTITUDE-1研究表明，西达基奥仑赛在即使经过多线治疗后的多发性骨髓瘤患者群体中，同样能提供深度持久的缓解和长期无治疗间隔。

这款产品尚未在中国获批。在近期媒体见面会上，传奇生物首席执行官、首席财务管黄颖表示，公司正在积极与中国药审中心(CDE)沟通完成入组和申报。

目前已在中国上市的两款CAR-T，分别是来自复星凯特的奕凯达(阿基仑赛注射液)以及药明巨诺的倍诺达(瑞基奥仑赛注射液)，皆用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。其中，奕凯达是复星凯特从美国Kite(吉利德科学旗下公司)引进CAR-T细胞治疗产品Yescarta进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产的细胞治疗药品。

目前，复星凯特和药明巨诺的CAR-T研发再度迎来新进展。

2月27日，药明巨诺(02126.HK)宣布，中国药监局已受理其CAR-T产品“倍诺达”第二个适应症上市申请，用于复发或难治性滤泡淋巴瘤患者治疗。

与此同时，3月2日，复星凯特宣布，公司第二款CAR-T“FKC889”针对既往接受过二线及以上治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤的临床试验申请已获中国药监局批准。FKC889也是从Kite引进、在中国进行产业化和商业化的CAR-T产品，是复星凯特布局的第二款CAR-T药物。

何以天价

CAR-T细胞产品仍属于天价药物。

“西达基奥仑赛在美国的定价是46.5万美元，美国市场已经上市的几款CAR-T定价区间是40万美元至47万美元，与我们同靶点的第一款CAR-T产品定价是41.95万美元，基于在临床疗效上的差异，我们制定出的11%左右的溢价是合理的。”黄颖认为。

目前在中国上市的两款CAR-T细胞产品，如果换算成人民币的话，虽说价格还不到美国的一半，皆在120万元左右，但依旧不便宜。

细胞基因疗法是以患者为中心的个体化治疗方案，CAR-T定价高昂，也跟高度个性化定制有关。

复星凯特CEO黄海介绍道，“在我们的生产过程当中，一个患者就是一个生产线。工厂里面，平均是7个员工在制备过程当中为一位患者做服务的，对生产人员、科研人员，包括业务人员的技术背景要求是非常高的。”

“每个患者都不一样，他的病情也不一样，所以制备的难度要求企业要用最高的标准。目前我们在张江有一万平米的厂房，有2400平米是无菌状态，这是细胞疗法的生产要求。”黄海表示。

根据兴业证券发布的一份研报，目前，工业界仍然没有开发出一个成熟的，完全可被接受的CAR-T生产工艺过程，许多CAR-T产品使用人工操作、非常耗时耗力，而且难以扩大，且失败率很高。整个CAR-T制备工艺非常复杂，而相对应的生产工艺过程的优化却较为缓慢。

兴业证券表示，目前制备一份CART细胞，成本约在20-50万元，在CAR-T的整个生产过程中，占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占用了总成本约49%至51%。

CAR-T价格居高不下，一定程度会影响药物的可及性。

“我们获得FDA批准之后，可能在很短的时间之内，会获得绝大多数商保和政府保险的支付，按照美国通行惯例，一旦产品获批上市，首先可以获得政府保险覆盖，其次，90%以上的商业保险也会覆盖。”黄颖说。

复星医药3月22日公布的2021年年报中透露了其合营公司复星凯特“奕凯达”商业拓展情况。据显示，截至2022年2月末，奕凯达已列入23个省市的城市惠民保和超过40项商业保险，备案的治疗中心已达75家，并已有约百名患者进入治疗流程。

复星医药董事长兼首席执行官吴以芳对第一财经记者表示，关于CAR-T疗法的支付方式，惠民保很多时候都是一种带病的保险，实际上可以报销的比例相对较低，虽说一定程度上可以帮助患者减轻财务压力，但总体支持力度还是不足的，长远来讲，还是希望能够纳入国家医保范围内。

下一个突破方向

全球在CAR-T疗法的探索上已逾30多年，而引发产业界研发热情高涨的一个关键节点，与一个7岁的白血病女孩埃米利有关。2012年，埃米利作为全球第一个使用CAR-T疗法的未成年人，参与了I期临床试验。最终，她在2012年6月痊愈出院。截至2021年，她体内依然没有出现癌症复发的情况，这成为癌症医学上的经典治疗案例。

不过，CAR-T的治疗范围仍非常有限，均集中在血液瘤上的治疗，且更多是集中在临床末线上治疗。

一般而言，临床治疗首选一线药物，在治疗效果难以维持或不佳(有疾病进展)后，依次才选用二线、三线药物替代治疗。

从中国首款获批上市、用于治疗复发难治大B细胞淋巴瘤的CAR-T细胞治疗产品应用来看，许彭鹏认为，对于刚刚发现淋巴瘤的病人，他并不推荐CAR-T治疗方式。他分析称，原则上，有百分之六七十的病人可以通过一线治疗(化疗或者靶向治疗)治愈。与此同时，一线治疗的绝大多数药物都已经进到医保之内了。

“首先我们会看患者的病史，是不是复发难治的，其次我们还会根据患者的疾病情况，包括检验检查来判断这个病人适不适合来使用CAR-T方案治疗。”许彭鹏表示，有些病人的肿块特别大，可能达到十几、二十公分，在这个(治疗)过程中，一旦出现肿瘤溶解，很有可能会引发肾功能衰竭等并发症;有些病人的肿瘤是长在肠子上面、大脑里面，使用CAR-T治疗的风险比较大，这些都是需要考虑的因素。

许彭鹏说，有些患者在经过CAR-T细胞治疗之后达到了完全缓解，就是从影像学上看不到病灶了，没有发现病灶，这是医学上的“完全缓解”，但不等于“治愈”，至少要“完全缓解”持续5年，或许才能谈得上治愈。

值得一提的是，全球获批的7款CAR-T细胞产品中，多数完全缓解率可以达到50%以上。

吴以芳表示，CAR-T的成本始终是问题，如果要延长一定的寿命，而不是治愈性的效果，更要降低成本，这样才能让更多人使用CAR-T。

药企正在攻克开发通用型产品，这一路径如果成功，或有望大幅降低药物成本。

传奇生物首席科学官范晓虎则表示，CAR-T药物要考虑患者可及性问题，不光是涉及到成本、药价的问题。现在大量患者在癌症末期进展非常快，如果CAR-T药物生产周期太长，很多病人就没有机会使用。

开发通用型的产品显得至关重要，这可以大大提高产品制备效率。“通用型的产品能够像传统药物一样可以进行分发，患者有需要时可以随时用，这是我们努力的重点，公司现在至少有三种不同的通用性CAR-T的平台正在开发。”

另外，治疗实体瘤也是各家CAR-T企业正在试图突破的方向。

“公司正在主攻方向之一是用于实体肿瘤上的治疗，且这个方向具备希望。目前业界在开发治疗实体肿瘤的CAR-T上非常活跃，虽然疗效并未达到像血液肿瘤这样动辄70%以上的缓解率、50%以上完全的缓解率，但国内外仍有很多企业在探索中，甚至有个别已能够达到50%疾病控制率，这实质已不低了。总体而言，在实体肿瘤领域，CAR-T开始在崭露头角，并取得相当好的进展。”范晓虎说。(作者：林志吟)

关键词：走向平民化长期生存患者身体里去药物获批上市